Ginkgo biloba -kognitiotutkimus — katsaus näyttöön

Mitä tutkimus oikeastaan kattaa

Ginkgo biloba -kognitiotutkimus on kliinisen ja prekliinisen työn kokonaisuus, jossa selvitetään, voiko maapallon vanhimman elävän puulajin standardoitu uute todella parantaa ihmisen muistia, tarkkaavaisuutta ja tiedonkäsittelyn nopeutta. Ginkgo biloba L. on Ginkgoaceae-heimon viimeinen elossa oleva jäsen — suku, jonka juuret ulottuvat noin 270 miljoonan vuoden taakse. Se on todennäköisesti kaikkein tutkituin yksittäinen kasviuute kognitiivisen suorituskyvyn alueella. Minkä tahansa eurooppalaisen apteekin hyllyltä löytyy standardoitua ginkgo-uutetta. Kysymys kuuluu, kestääkö ginkgo biloba -kognitiotutkimus kriittisen tarkastelun — ja rehellinen vastaus on: riippuu täysin siitä, kuka uutetta käyttää ja mitä lopputulosta mitataan.

AZARIUS · Mitä tutkimus oikeastaan kattaa

Valtaosa kliinisestä tutkimuksesta käyttää EGb 761 -nimistä standardoitua uutetta, jota valmistaa yksi saksalainen yritys. Se sisältää noin 24 % flavoniglykosideja ja 6 % terpeenilaktoneja (ginkgolidit A, B, C sekä bilobalidi). Kun tutkimuksessa puhutaan "ginkgosta", tarkoitetaan lähes aina juuri tätä uutetta annoksella 120–240 mg vuorokaudessa. Tällä on merkitystä, koska raakalehtipreparaatit ja EGb 761 eivät ole farmakologisesti vaihtokelpoisia — standardointiprosessi poistaa sytotoksisia ginkgolihappoja ja konsentroi vaikuttaviksi oletetut yhdisteet (DeKosky et al., 2008).

Tutkimus jakautuu kolmeen pääluokkaan: laajat dementian ehkäisytutkimukset ikääntyneillä, keskipitkät tutkimukset henkilöillä, joilla on jo todettua kognitiivista heikkenemistä, sekä lyhyemmät tutkimukset terveillä nuoremmilla aikuisilla, jotka etsivät nootrooppista etua. Tulokset näiden kolmen ryhmän välillä eroavat jyrkästi.

Laajat ehkäisytutkimukset: GEM ja GuidAge

Kaksi merkittävintä ehkäisytutkimusta päätyivät molemmat kielteiseen tulokseen dementian ehkäisyn osalta: standardoitu ginkgo-uute ei eronnut merkitsevästi lumelääkkeestä (DeKosky et al., 2008; Vellas et al., 2012). Yhdysvaltalainen Ginkgo Evaluation of Memory -tutkimus (GEM) ja ranskalainen GuidAge-tutkimus olivat molemmat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja ja lumekontrolloituja, ja kumpaankin osallistui tuhansia henkilöitä usean vuoden seurantajaksolla.

AZARIUS · Laajat ehkäisytutkimukset: GEM ja GuidAge

GEM-tutkimukseen otettiin 3 069 aikuista iältään 72–96 vuotta, joilla oli normaali kognitio tai lievä kognitiivinen heikentymä. Heidät satunnaistettiin saamaan joko 240 mg EGb 761:tä vuorokaudessa tai lumevalmistetta. Mediaaniseurannan 6,1 vuoden jälkeen ginkgo ei vähentänyt dementian tai Alzheimerin taudin ilmaantuvuutta lumeeseen verrattuna (DeKosky et al., 2008). Riskisuhde (hazard ratio) oli 1,12 (95 % CI 0,94–1,33) — käytännössä ei eroa, ja numeerisesti suuntaus oli pikemminkin väärään suuntaan.

GuidAge julkaistiin neljä vuotta myöhemmin. Siihen osallistui 2 854 ranskalaista yli 70-vuotiasta aikuista, jotka olivat raportoineet muistiongelmista yleislääkärilleen. Viiden vuoden 240 mg:n päivittäisen EGb 761 -käytön jälkeen Alzheimerin taudin ilmaantuvuus ei eronnut merkitsevästi ryhmien välillä (Vellas et al., 2012). Post hoc -alaryhmäanalyysi viittasi mahdolliseen Alzheimerin ilmaantuvuuden vähenemiseen niillä, jotka noudattivat hoitoa vähintään neljä vuotta — mutta post hoc -havainnot tutkimuksessa, joka ei saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaansa, ovat parhaimmillaankin hypoteeseja eikä perusta suosituksille.

Nämä kaksi tutkimusta, joihin osallistui yhteensä lähes 6 000 ikääntynyttä ja joissa seuranta-aika oli vuosia, edustavat vahvinta saatavilla olevaa ginkgo biloba -kognitiotutkimusta dementian ehkäisyn osalta. Johtopäätös on varsin selvä: EGb 761 standardiannoksilla ei vaikuta estävän dementian tai Alzheimerin taudin puhkeamista ikääntyneessä väestössä.

Olemassa oleva kognitiivinen heikentymä ja diagnosoitu dementia

Ginkgo-uute tuottaa uskottavimman myönteisen signaalin henkilöillä, joilla on jo mitattavissa olevaa kognitiivista heikkenemistä — meta-analyysit raportoivat vaatimattomia mutta tilastollisesti merkitseviä parannuksia standardoiduilla kognitiivisilla asteikoilla (Birks & Grimley Evans, 2009; Tan et al., 2015). Näyttö on ristiriitaisempaa, mutta osa siitä on aidosti myönteistä — joskin kliininen merkittävyys on kiistanalainen.

AZARIUS · Olemassa oleva kognitiivinen heikentymä ja diagnosoitu dementia

Birks ja Grimley Evans (2009) arvioivat Cochrane-katsauksessaan 36 ginkgo-tutkimusta, jotka käsittelivät kognitiivista heikentymää ja dementiaa. Kokonaisjohtopäätös oli varovainen: näyttö hyödystä oli "epäjohdonmukaista ja ei-vakuuttavaa", osittain siksi, että tutkimukset vaihtelivat valtavasti laadultaan, annoksiltaan, kestoltaan ja päätetapahtumiltaan. Yksittäiset tutkimukset osoittivat tilastollisesti merkitseviä parannuksia kognitiivisilla osa-asteikoilla (erityisesti SKT ja ADAS-Cog), mutta yhdistetty vaikutus ei ollut riittävän vahva kliinisen käytön suosittelemiseksi.

Uudemmat meta-analyysit ovat olleet jonkin verran suopeampia. Tan et al. (2015) yhdistivät aineiston yhdeksästä satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta, joissa oli yhteensä 2 561 Alzheimer-potilasta tai lievästä kognitiivisesta heikentymästä kärsivää. EGb 761 annoksella 240 mg vuorokaudessa vähintään 22 viikon ajan tuotti tilastollisesti merkitsevän parannuksen ADAS-Cog-asteikolla (painotettu keskimääräinen ero −2,86 pistettä, 95 % CI −3,18 – −2,54). ADAS-Cog-asteikko ulottuu 0:sta 70:een, ja 2–3 pisteen muutosta pidetään yleisesti pienimpänä kliinisesti havaittavana erona — vaikutus asettuu siis juuri sille rajalle, jonka potilas tai omainen saattaisi huomata.

Zhang et al. (2016) tarkastelivat laajassa järjestelmällisessä katsauksessa 18 ginkgo biloba -uutteita koskevaa meta-analyysia ja päätyivät siihen, että näyttö oli "mahdollisesti myönteistä" kognitiivisen toiminnan osalta dementiapotilailla. Kirjoittajat kuitenkin korostivat tutkimusten välistä heterogeenisyyttä ja mahdollista julkaisuharhaa merkittävinä varauksina. Myönteiset signaalit tulivat lähes yksinomaan tutkimuksista, joissa käytettiin EGb 761:tä annoksella 240 mg vuorokaudessa vähintään 22 viikon ajan — lyhyemmät kestot ja pienemmät annokset eivät tuottaneet juurikaan tuloksia.

Terveet nuoremmat aikuiset: nootrooppikysymys

Terveillä nuoremmilla aikuisilla ei ole havaittu luotettavaa kognitiivista hyötyä ginkgo-lisäravinnosta hyvin suunnitelluissa tutkimuksissa (Laws et al., 2012). Tämä on alue, jossa näyttö on ohuimmillaan ja markkinointi äänekkäimmillään. Ginkgo-valmisteita myydään opiskelijoille ja työssäkäyville lupauksella terävöityneestä muistista ja nopeammasta ajattelusta. Kliininen aineisto ei tue tätä lupausta vahvasti.

AZARIUS · Terveet nuoremmat aikuiset: nootrooppikysymys

Laws et al. (2012) toteuttivat meta-analyysin, joka tarkasteli nimenomaan ginkgon vaikutuksia terveiden yksilöiden kognitiiviseen toimintaan kaikissa ikäryhmissä. Mukana olleissa tutkimuksissa ginkgo ei tuottanut tilastollisesti merkitsevää parannusta millään standardoidulla muistin, tarkkaavaisuuden tai toiminnanohjauksen mittarilla. Kirjoittajat huomauttivat, että yksittäisissä tutkimuksissa raportoitiin myönteisiä tuloksia tietyillä osatesteillä, mutta nämä eivät kestäneet aineistojen yhdistämistä ja johtuivat todennäköisesti pienistä otoskoista ja valikoivasta raportoinnista.

Muutama akuuttiannostutkimus on osoittanut vaatimattomia lyhytaikaisia vaikutuksia tarkkaavaisuuteen ja työmuistiin tuntien sisällä yhdestä annoksesta. Kennedy et al. (2000) havaitsivat, että 360 mg ginkgo-uutetta paransi tarkkaavaisuuden nopeutta terveillä nuorilla vapaaehtoisilla, mutta vaikutus ei ollut johdonmukainen kaikkien testattujen kognitiivisten osa-alueiden osalta eikä sitä ole luotettavasti toistettu. Kerta-annostutkimukset ovat kiinnostavia farmakokinetiikan ymmärtämisen kannalta, mutta ne kertovat vähän siitä, mitä tapahtuu viikkojen tai kuukausien päivittäisellä käytöllä.

Yhteenveto terveille aikuisille: jos kognitiivinen hyöty on olemassa, se on niin pieni, ettei hyvin suunnitelluissa tutkimuksissa ole pystytty sitä luotettavasti havaitsemaan. Tämä ei tarkoita nollavaikutusta — näytön puuttuminen ei ole näyttöä puuttumisesta — mutta luottamusväli sisältää nollan, ja kuka tahansa havaittavaa tehostusta odottava jää todennäköisesti pettymään.

Ginkgon oletettu vaikutusmekanismi

Ehdotetut mekanismit keskittyvät verihiutaleita aktivoivan tekijän (PAF) antagonismiin, antioksidatiiviseen neuroprotektioon ja aivoverenkierron modulaatioon, vaikka mitään näistä ei ole lopullisesti yhdistetty kliinisiin kognitiivisiin tuloksiin ihmisillä (Braquet, 1987; Bastianetto et al., 2000). Kaksi pääyhdisteryhmää — flavoniglykosidit (kversetiini-, kaempferoli- ja isoramnetiinijohdannaiset) ja terpeenilaktonit (ginkgolidit ja bilobalidi) — vaikuttavat eri reittejä pitkin.

AZARIUS · Ginkgon oletettu vaikutusmekanismi

Ginkgolidit, erityisesti ginkgolidi B, ovat voimakkaita PAF-antagonisteja, mikä antaa ginkgolle sen verihiutaleiden aggregaatiota estävän vaikutuksen (Braquet, 1987). PAF-antagonismilla on myös vaikutuksia mikroverenkiertoon, ja aivoverenkierron paraneminen on yksi vanhimmista ehdotetuista mekanismeista ginkgon kognitiivisille vaikutuksille. Aivokuvantamistutkimukset ovat osoittaneet vaatimattomia alueellisen aivoverenkierron lisäyksiä ginkgon antamisen jälkeen, mutta se, muuttuuko tämä toiminnalliseksi kognitiiviseksi parannukseksi, on ratkaisematon kysymys (Santos et al., 2003).

Flavonoidifraktio toimii antioksidanttina, siepaten reaktiivisia happiradikaaleja ja vähentäen lipidiperoksidaatiota hermosolukalvoissa. In vitro- ja eläintutkimukset ovat osoittaneet neuroprotektiivisia vaikutuksia amyloidi-beetan aiheuttamaa toksisuutta vastaan — mikä on relevanttia Alzheimerin taudin patologian kannalta — mutta hyppäys soluviljelmästä kliiniseen hyötyyn ihmisillä on valtava, ja monet soluviljelyssä lupaavat yhdisteet epäonnistuvat in vivo -olosuhteissa (Bastianetto et al., 2000).

Bilobalidi vaikuttaa moduloivan GABA-A-reseptoriaktiivisuutta ja saattaa omata anti-apoptoottisia ominaisuuksia hermokudoksessa. Osa prekliinisestä työstä viittaa vaikutuksiin mitokondriaalitoiminnassa ja neuroplastisiteetissa, mutta ihmisdata ei vielä vahvista, että nämä mekanismit tuottaisivat mitattavia kognitiivisia tuloksia kliinisissä tutkimuksissa käytetyillä annoksilla.

Ginkgo verrattuna muihin kognitiivisiin kasviuutteisiin

Ginkgolla on enemmän kliinistä kokonaisaineistoa kuin lähes millään kilpailevalla kasviuutteella, mutta tämä volyymi ei ole kääntynyt vahvemmiksi tuloksiksi terveillä aikuisilla. Bacopa monnierilla on jonkin verran vahvempi näyttöpohja muistin konsolidaatiolle terveillä aikuisilla — Kongkeaw et al. (2014) havaitsivat meta-analyysissa tilastollisesti merkitseviä parannuksia tarkkaavaisuudessa ja tiedonkäsittelyn nopeudessa 12 viikon jälkeen, mikä on enemmän kuin ginkgo biloba -kognitiotutkimus on osoittanut samassa populaatiossa. Leijonanharjasieni (Hericium erinaceus) on tuottanut alustavia myönteisiä tuloksia lievässä kognitiivisessa heikentymässä pienessä japanilaisessa tutkimuksessa (Mori et al., 2009), mutta sen näyttöpohja on huomattavasti ohuempi kuin ginkgon kokonaisuudessaan. Panax ginseng yhdistetään joskus ginkgoon nootrooppisissa formulaatioissa, mutta näyttö yhdistelmästä rajoittuu pitkälti muutamaan pieneen tutkimukseen samalta tutkimusryhmältä. Rehellinen vertailu on, että ginkgolla on enemmän kokonaistutkimusta takanaan kuin lähes millään kilpailijalla, mutta tulokset terveiden aikuisten kognition osalta eivät ole sen vakuuttavampia kuin Bacopa monnierilla tai muilla adaptogeenikasveilla.

AZARIUS · Ginkgo verrattuna muihin kognitiivisiin kasviuutteisiin

Tiskiltämme: mitä käyttäjät todellisuudessa raportoivat

Anekdootit eivät ole dataa, mutta käyttäjäkokemusten kaava on syytä mainita, koska se heijastelee kliinistä kuvaa yllättävän tarkasti. Ne, jotka odottavat dramaattista muutosta, pettyvät. Ne, jotka suhtautuvat kärsivällisesti ja realistisesti, ovat useimmin tyytyväisiä — erityisesti jos heillä on jo jokin subjektiivinen kokemus kognitiivisen terävyyden heikkenemisestä.

AZARIUS · Tiskiltämme: mitä käyttäjät todellisuudessa raportoivat

Mitä tämä uute ei voi tehdä

Ginkgo biloba -kognitiotutkimus kokonaisuutena ei tue ajatusta, että mikään ginkgo-annos muuttaisi terveen aivojen toimintaa havaittavasti terävämmäksi. Uute ei korvaa unta, liikuntaa tai sosiaalista vuorovaikutusta — joilla kaikilla on vahvempi näyttöpohja kognitiivisen toiminnan ylläpitämiseksi elämänkaaren aikana. Näyttö olemassa olevan lievän heikentymän osalta on aidosti kiinnostavaa, mutta väite ihmelääkkeestä ei kestä aineiston valossa. Kolmen kuukauden jälkeen arvio "ehkä pieni ero" on realistisempi odotus kuin välitön muodonmuutos.

AZARIUS · Mitä tämä uute ei voi tehdä

Turvallisuusprofiili ja yhteisvaikutukset

Ginkgo on kliinisissä tutkimuksissa yleisesti hyvin siedetty, ja sen turvallisuusprofiili on verrattavissa lumelääkkeeseen tuhansien osallistujien aineistoissa (DeKosky et al., 2008). GEM-tutkimuksessa, jossa yli 3 000 osallistujaa seurattiin mediaanisti kuusi vuotta, haittatapahtumien kokonaisesiintyvyys ei eronnut merkitsevästi ginkgo- ja lumeryhmien välillä. Yleisimmin raportoidut sivuvaikutukset tutkimuksissa ovat lievät vatsavaivat, päänsärky ja huimaus.

AZARIUS · Turvallisuusprofiili ja yhteisvaikutukset

Ginkgo biloba -uutteella on dokumentoitu verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus, ja se saattaa olla yhteisvaikutuksessa antikoagulantti- tai antitromboottisten lääkkeiden kanssa, mukaan lukien varfariini, asetyylisalisyylihappo, klopidogreeli ja tulehduskipulääkkeet. Kenenkään verenohennuslääkitystä käyttävän, leikkaukseen valmistautuvan tai vuotohäiriöstä kärsivän ei tulisi käyttää ginkgoa ilman terveydenhuollon ammattilaisen konsultaatiota.

Antikoagulanttiriski ei ole teoreettinen. Tapausselostuksissa on dokumentoitu spontaaneja verenvuototapahtumia — mukaan lukien subduraalihematooma ja hyfema — potilailla, jotka käyttivät ginkgoa antikoagulanttihoidon rinnalla (Rosenblatt & Mindel, 1997). GEM-tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää vuototapahtumien lisääntymistä kokonaisuutena, mutta tutkimuksesta suljettiin pois varfariinia käyttävät potilaat, joten yhteisvaikutusriski kyseisessä populaatiossa on edelleen huonosti karakterisoitu kontrolloiduissa olosuhteissa.

Ginkgo saattaa myös olla yhteisvaikutuksessa epilepsialääkkeiden kanssa alentamalla kouristuskynnystä — huoli, joka perustuu tapausselostuksiin eikä kontrolloituihin tutkimuksiin, mutta joka on syytä tuoda esiin epilepsiaa sairastaville tai valproaattia tai karbamatsepiinia käyttäville (Granger, 2001). Raskaana olevien ja imettävien tulisi välttää ginkgoa sen verihiutalevaikutusten ja riittämättömän turvallisuusdatan vuoksi näissä populaatioissa.

Tutkimusten laatu ja julkaisuharha

Suhteettoman suuri osa myönteisistä ginkgo-tuloksista tulee teollisuusrahoitteisista tutkimuksista, kun taas suurimmat riippumattomat tutkimukset olivat kielteisiä (Birks & Grimley Evans, 2009; Zhang et al., 2016). Yksi ginkgo biloba -kognitiotutkimuksen pysyvistä ongelmista on kuilu teollisuusrahoitteisten ja riippumattomasti rahoitettujen tutkimusten välillä. Kaksi suurinta riippumatonta tutkimusta (GEM ja GuidAge) olivat kielteisiä ensisijaisten päätetapahtumien osalta. Tämä ei automaattisesti mitätöi teollisuusrahoitteista työtä, mutta se on kaava, jonka rehellinen kirjallisuuden lukeminen tunnustaa.

AZARIUS · Tutkimusten laatu ja julkaisuharha

Birks ja Grimley Evans (2009) totesivat Cochrane-katsauksessaan nimenomaisesti, että monet vanhemmista myönteisistä tutkimuksista käyttivät vanhentuneita menetelmiä — pieniä otoskokoja, puutteellista sokkoutusta ja päätetapahtumia, jotka eivät läpäisisi nykyisiä CONSORT-standardeja. Kun katsauksessa rajoituttiin tutkimuksiin, joissa allokaation peittäminen ja hoitoaikeen mukainen analyysi olivat riittäviä, myönteinen signaali heikkeni huomattavasti.

Julkaisuharha on myös tekijä. Zhang et al. (2016) havaitsivat suppilokuvioanalyysissaan epäsymmetriaa, joka viittaa puuttuviin kielteisiin tutkimuksiin — mikä tarkoittaa, ettei vaikutusta osoittavia tutkimuksia ole välttämättä julkaistu lainkaan. Tämä on yleinen ongelma ravintolisätutkimuksessa eikä ole ginkgolle ainutlaatuinen, mutta se tarkoittaa, että julkaistu kirjallisuus todennäköisesti yliarvioi todellisen vaikutuskoon.

Mihin näyttö kokonaisuutena viittaa

Kokonaisnäyttö osoittaa, että ginkgo-uute annoksella 240 mg vuorokaudessa saattaa tuottaa vaatimattoman hyödyn henkilöille, joilla on jo olemassa olevaa kognitiivista heikkenemistä, mutta se ei luotettavasti paranna terveiden aikuisten kognitiota eikä ehkäise dementiaa (DeKosky et al., 2008; Tan et al., 2015). Kun näyttö järjestetään populaation ja päätetapahtuman mukaan, kuva on kohtuullisen selkeä:

AZARIUS · Mihin näyttö kokonaisuutena viittaa

Ginkgo biloba -uute — erityisesti EGb 761 annoksella 240 mg vuorokaudessa — saattaa tarjota pienen, mitattavan hyödyn henkilöille, joilla kognitiivinen heikkeneminen on jo käynnissä. Dementian ehkäisyn ja terveiden ihmisten kognitiivisen tehostamisen osalta suuret tutkimukset eivät ole löytäneet vakuuttavaa vaikutusta. Farmakologia on aidosti kiinnostavaa (PAF-antagonismi, antioksidanttivaikutus, aivoverenkierron modulaatio), mutta kiinnostavat mekanismit eivät aina käänny kliinisiksi tuloksiksi, joilla on merkitystä yksilötasolla.

Mikään tästä ei tee ginkgosta hyödytöntä tai vilpillistä — se tekee siitä kasviuutteen, jolla on kapea, spesifinen näyttöpohja ja jota myydään usein liian suurin lupauksin. Ginkgon lehden perinteinen käyttö kiinalaisessa lääketieteessä ulottuu ainakin Ming-dynastiaan asti (Li Shizhenin Compendium of Materia Medica, 1578), jossa sitä kuvattiin ensisijaisesti hengitystie- ja sydän- ja verisuonivaivoihin — ei kognitioon. Kognitiivinen kehystys on pitkälti 1900-luvun eurooppalaisen fytofarmakologian tuotetta, erityisesti saksalaisen tutkimuksen 1960-luvulta eteenpäin. Tämän historian ymmärtäminen auttaa kalibroimaan odotuksia. Standardoiduissa valmisteissa tulee etsiä koostumusta 24 % flavoniglykosideja ja 6 % terpeenilaktoneja — tämä vastaa lähes kaikkien uskottavien kliinisten tutkimusten käyttämää koostumusta.

Lähteet

• Bastianetto, S., Ramassamy, C., Bhatt Doré, S., Christen, Y., Poirier, J. & Bhatt Bhatt, R. (2000). The Ginkgo biloba extract (EGb 761) protects hippocampal neurons against cell death induced by β-amyloid. European Journal of Neuroscience, 12(6), 1882–1890.
• Birks, J. & Grimley Evans, J. (2009). Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (1), CD003120.
• Braquet, P. (1987). The ginkgolides: potent platelet-activating factor antagonists isolated from Ginkgo biloba L. Drugs of the Future, 12(7), 643–699.
• DeKosky, S.T., Williamson, J.D., Fitzpatrick, A.L. et al. (2008). Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial. JAMA, 300(19), 2253–2262.
• Granger, A.S. (2001). Ginkgo biloba precipitating epileptic seizures. Age and Ageing, 30(6), 523–525.
• Kennedy, D.O., Scholey, A.B. & Wesnes, K.A. (2000). The dose-dependent cognitive effects of acute administration of Ginkgo biloba to healthy young volunteers. Psychopharmacology, 151(4), 416–423.
• Kongkeaw, C., Dilokthornsakul, P., Thanarangsarit, P., Limpeanchob, N. & Scholfield, C.N. (2014). Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology, 151(1), 528–535.
• Laws, K.R., Sweetnam, H. & Kondel, T.K. (2012). Is Ginkgo biloba a cognitive enhancer in healthy individuals? A meta-analysis. Human Psychopharmacology, 27(6), 527–533.
• Mori, K., Inatomi, S., Ouchi, K., Azumi, Y. & Tuchida, T. (2009). Improving effects of the mushroom Yamabushitake (Hericium erinaceus) on mild cognitive impairment. Phytotherapy Research, 23(3), 367–372.
• Rosenblatt, M. & Mindel, J. (1997). Spontaneous hyphema associated with ingestion of Ginkgo biloba extract. New England Journal of Medicine, 336(15), 1108.
• Santos, R.F., Galduróz, J.C.F., Barbieri, A., Castiglioni, M.L.V., Ytaya, L.Y. & Bueno, O.F.A. (2003). Cognitive performance, SPECT, and blood viscosity in elderly non-demented people using Ginkgo biloba. Pharmacopsychiatry, 36(4), 127–133.
• Tan, M.S., Yu, J.T., Tan, C.C. et al. (2015). Efficacy and adverse effects of Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Alzheimer's Disease, 43(2), 589–603.
• Vellas, B., Coley, N., Ousset, P.J. et al. (2012). Long-term use of standardised Ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer's disease (GuidAge): a randomised placebo-controlled trial. The Lancet Neurology, 11(10), 851–859.
• Zhang, H.F., Huang, L.B., Zhong, Y.B. et al. (2016). An overview of systematic reviews of Ginkgo biloba extracts for mild cognitive impairment and dementia. Frontiers in Aging Neuroscience, 8, 276.

Päivitetty viimeksi: 7.4.2026